维生素D是人体必需的脂溶性维生素，属于类固醇衍生物。维生素D的许多生物学功能都是通过其受体介导调节靶基因转录来实现的。已发现维生素D缺乏与多种肿瘤的发生、发展相关，充足的维生素D水平可降低多种肿瘤的发生率，并能改善某些肿瘤患者的存活率及结局。维生素D及其类似物不仅能调节体内钙磷代谢，而且可通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞分化、促进细胞凋亡、抗血管生成、抑制肿瘤细胞浸润与转移以及抑制炎症等方式来发挥抗肿瘤作用。然而，食管癌患病风险与维生素D水平之间的相关性仍存在争议。
不同研究中维生素D与食管癌患病风险相关性的显著差异可能与研究对象的性别，年龄及食管癌的分型、分化等组织学特征有关。相关体外及动物模型研究表明，维生素D能抑制食管癌细胞增殖。另有学者发现，食管癌患者中维生素D受体高表达者结局较好，维生素D受体基因的多态性可能与食管癌相关。本文主要就维生素D及其受体的结构、功能和抗肿瘤作用机制以及其与食管癌关系的研究作一综述。
食管癌是最常见的消化道恶性肿瘤之，全球食管癌的年新发病例近45.6万、死亡病例达40.0万。食管癌包括食管腺癌和食管鳞癌两种病理类型，年发病率分别为0.7/10万和5.2/10万，两者流行病学特征及其发生差异明显。食管癌早期常无明显的临床症状，多数患者确诊时已是疾病晚期，尽管可以采用术前放疗、化疗等综合治疗手段，但结局仍然很差，5年总生存率不到10%。探讨食管癌的发病机制对改善食管癌的结局有着重要意义。
流行病学资料显示，维生素D不足与肿瘤发生和发展相关。有研究表明，高血清25-羟维生素D浓度与多种肿瘤的发生率和(或)死亡率呈负相关，并能改善某些肿瘤患者的存活率及结局。近年来大量研究表明，维生素D及其类似物不仅能调节体内钙磷代谢和维持血钙浓度，而且可通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞分化、促进细胞凋亡、抗血管生成、抑制肿瘤细胞浸润与转移等方式来发挥抗肿瘤作用。本文综述了维生素D及其受体的结构、功能、抗肿瘤作用机制以及在食管癌中的研究进展。
维生素D的代谢及作用
1.维生素D的来源与转化
维生素D是人体必需的脂溶性维生素，属于类固醇衍生物，包括维生素D2和维生素D3。维生素D2存在于植物中，而人体内的维生素D大部分通过自身合成而来(占90%)，在紫外线作用下，皮肤中的7-脱氢胆固醇可转变成维生素D3。来源于日照或饮食的维生素D必须在体内经两次羟化作用才能发挥生物效应。进入血液的维生素D主要与维生素D结合蛋白(DBP)结合，在肝脏25-羟化酶的催化下，维生素D被羟化生成25-羟维生素D。25-羟维生素D是维生素D在体内的主要的储存形式及循环形式，其半衰期较长，血中浓度较稳定，是人体维生素D含量最常用的监测指标。25-羟维生素D在肾脏1α-羟化酶的作用下，生成具有活性的1,25羟维生素D，继而与靶细胞中的维生素D受体(VDR)结合形成复合物，进而发挥其生物学作用。
2.维生素D受体的结构、功能
VDR为亲核蛋白，属于类固醇激素/甲状腺激素受体超家族成员，VDR分为膜受体(mVDR)和核受体(nVDR)两大类，mVDR主要参与钙、磷代谢，nVDR本质上是一种配体依赖的核转录因子，与维生素D3结合形成激素-受体复合物，调节结构基因的表达，在调节细胞增殖、分化等方面起重要作用。VDR几乎分布在人体的所有组织中，包括消化道、骨和肾。维生素D的许多生物学功能都是通过VDR介导调节靶基因转录来实现的。当游离的1α,25-羟维生素D3进入细胞后被转移至核内，与VDR结合并使VDR发生磷酸化，从而导致VDR构象的改变，再与类视黄醇X受体结合形成异质二聚体，该异质二聚体可促使VDR与靶基因启动子区的维生素D反应元件(VDRE)结合，进而调节靶基因的转录活性。
维生素D抗肿瘤机制
大量研究证实，1α,25-二羟维生素D3及其类似物主要通过依赖VDR途径调节细胞的增殖分化，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成等，进而抑制肿瘤细胞生长。
1. 抑制细胞增殖
1α,25-羟维生素D3与VDR结合后增加细胞周期蛋白依赖型抑制因子p21和p27的表达，同时也可抑制细胞周期蛋白的表达，降低细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)活性，并可抑制细胞周期蛋白-CDK复合物的连续磷酸化，还可促进视网膜母细胞瘤(Rb)基因的转录，增加视网膜母细胞瘤蛋白的表达，减少转录因子E2F的释放，进而将细胞周期阻滞在G0/G1期。VDR与胰岛素样生长因子(IGF)结合蛋白-3(BP-3)基因的启动子结合，增加IGFBP-3的表达，并抑制胰岛素样生长因子(IGF)与其受体结合，降低IGF的活性，阻断了IGF-1和IGF-2的促有丝分裂作用，从而抑制细胞的增殖;同时，VDR能上调转化生长因子-β(TGF-β)的表达，抑制TGF-β结合蛋白的表达，减少了TGF-β的降解，故1α,25-羟维生素D3和VDR可通过激活TGF-β信号通路，从而发挥抑制细胞生长和增殖的作用。此外，尚可通过调控细胞内丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、细胞外信号调节激酶(ERK)和磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)通路以及抑制原癌基因MYC表达等途径，抑制细胞增殖。
2. 诱导细胞分化
活性维生素D使一些恶性肿瘤改变其恶性表型、降低其恶性生物学行为，转化为较正常及成熟的表型，表明1α,25-羟维生素D3具有诱导细胞分化的作用。
1α,25-羟维生素D3可调节多种与细胞分化相关基因的表达，见图1。活性维生素D可诱导VDR竞争性结合β-联蛋白，抑制了转录因子4(TCF4)与β-联蛋白的结合，减少了TCF4-β-联蛋白转录复合物的形成，进而抑制了β-联蛋白对靶基因转录的调控作用;另外，可通过上调E-钙黏着蛋白的表达，抑制β-联蛋白核积聚，间接影响其功能。1α,25-羟维生素D3和VDR还可影响Wnt信号通路其他因子的表达，包括对抑制Wnt激活因子DKK-4以及对激活Wnt拮抗因子DKK-1等;此外，还可调控PI3K和核因子-κB(NF-κB)信号通路，增加蛋白激酶C的表达和N末端激酶的表达，进而诱导细胞分化。
3. 促进细胞凋亡
1α,25-羟维生素D3和VDR可通过抑制抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL的表达或诱导促凋亡蛋白BAX、BAK和BAD的表达，发挥促进细胞凋亡的作用;1α,25-羟维生素D3和VDR还可通过激活胱天蛋白酶效应分子(如胱天蛋白酶-3、4、6和8)诱导细胞凋亡，其中胱天蛋白酶-3是细胞凋亡的主要诱导物;磷酸酶基因(PTEN)是一种抑癌基因，能抑制Akt信号通路的抗凋亡作用，而VDR可通过上调PTEN的表达发挥促进细胞凋亡作用;此外，1α,25-羟维生素D3和VDR还可诱导其他促凋亡因子的表达，发挥促进细胞凋亡作用，如G0/G1开关基因2(G0S2)、促凋亡蛋白-3(DAP-3)、程序性细胞死亡4(PDCD4)、Fas相关的死亡结构域(FADD)样凋亡调节因子等。总之，1α,25-羟维生素D3和VDR诱导细胞凋亡的机制因细胞类型不同而各异。
4. 抗血管生成、抑制肿瘤的侵袭和转移
1α,25-羟维生素D3和VDR可通过抑制乏氧诱导因子-1(HIF-1)及其靶基因，如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、E-1和葡萄糖转运蛋白-1(Glut-1)的转录活性，下调VEGF相关蛋白的表达，上调抗血管生成因子血小板反应蛋白-1的mRNA水平以及干扰血管生成因子白细胞介素-8(IL-8)的信号通路，进而抑制血管内皮细胞的迁移和微血管形成;Wnt/β-联蛋白信号通路可通过抑制糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)对上皮-间质转化(EMT)诱导物Snail1的磷酸化作用，增加了Snail1的稳定性，而VDR可抑制Wnt/β-联蛋白信号通路，促进了GSK-3β对Snail1的磷酸化作用，加快了Snail1的出核与降解，减少了Snail1对E-钙黏着蛋白基因启动子的甲基化，增加了E-钙黏着蛋白的表达，从而抑制了EMT和肿瘤细胞转移;此外，1α,25-羟维生素D3和VDR还可通过抑制ZEB1和Vimentin等EMT相关转录因子的活性，抑制EMT的发生，从而发挥抑制肿瘤细胞侵袭和转移的作用。
5. 抑制炎症
1α,25-羟维生素D3通过抑制肿瘤相关巨噬细胞产生炎症细胞因子IL-1β，抑制肿瘤微环境中的巨噬细胞对Wnt信号通路的激活，同时通过上调NAD依赖型15-羟前列腺素脱氢酶(15-PGDH)的表达和下调环氧合酶-2(COX-2)的表达，调节炎症介质前列腺素的合成与代谢，而前列腺素在多种肿瘤的发生、发展中起重要作用，从而发挥抗肿瘤作用。
维生素D及其受体在食管癌中的研究进展
目前大量流行病学资料显示，维生素D摄入不足与肿瘤的危险性相关，充足的维生素D水平可降低肿瘤的发生率，包括结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌等。然而，食管癌患病风险与维生素D水平之间的相关性仍存在争议。一项纳入218例爱尔兰食管腺癌患者、采用问卷调查分析的病例对照研究发现，膳食中维生素D高摄入量者食管腺癌的患病风险较低摄入者更高，维生素D摄入量与食管腺癌的患病风险呈正相关;Chen等一项随访5.25年的前瞻研究发现，高浓度血清维生素D水平与男性食管鳞癌患病风险增加有关，风险比为1.77(95%置信区间：1.16～2.70，P=0.0033)，而与女性患者的患病风险无关(风险比：1.06，95%置信区间：0.71～1.59，P=0.70)。然而，有研究发现增加平均年太阳光照射水平可降低消化系统肿瘤，如食管癌的死亡率。Giovannucci等的前瞻队列研究表明，高维生素D摄入可降低食管癌风险;在中国人群中进行的研究也显示，食管癌发病率和死亡率与阳光中紫外线B照射呈负相关，增加维生素D可能改善食管癌的结局。此外，尚有研究报道，血清维生素D的水平与食管癌的发生无关。不同研究中维生素D与食管癌患病风险相关性的显著差异可能与研究对象的性别、年龄及食管癌的分型、分化等组织学特征有关，维生素D在食管腺癌及食管鳞癌中的作用机制是否不同目前尚不明确。另外，上述异质性明显的研究结果均来自现有的流行病学数据，而关注维生素D对食管癌作用的体内、外基础研究尚少。
研究发现，维生素D水平可影响包括乳腺癌、结肠癌、肺癌在内的多种肿瘤的临床结局。尽管高水平的维生素D可显著改善某些肿瘤患者的生存，但目前有关维生素D与食管癌患者结局之间相关性的研究仍较少。Mimori发现，食管癌组织中VDR的表达低于正常食管组织，与VDR高表达者相比，低表达的食管癌患者结局更差，表现为肿瘤的浸润和侵袭能力、淋巴结转移、血行扩散能力增加，提示VDR表达抑制可能在食管癌的进展中有着重要的作用，而上调VDR基因表达具有改善食管癌结局的潜在可能。另一方面，相关体外及动物模型研究表明，维生素D能抑制食管鳞癌细胞增殖，使细胞周期阻滞在G0/G1期，诱导细胞凋亡。然而，现有的相关实验室在体内及体外研究主要都集中于观察维生素D对食管鳞癌的作用，尚缺乏有关食管腺癌的研究。
遗传学研究发现，不同组织类型的肿瘤与VDR基因特定的单核苷酸多态性可能存在相关性，而VDR基因的多态性可影响VDR基因在mRNA和蛋白水平上的表达，从而影响VDR基因发挥其生理作用。目前有关VDR基因多态性在食管癌中作用的研究仍较少。有学者发现VDR基因的多态性与食管癌相关，Tt、tt基因型降低食管癌的易感性。然而，一项纳入224例爱尔兰食管腺癌患者病例对照研究发现，VDR基因多态性与食管腺癌的发生无明显相关性。
展望
随着维生素D与食管癌关系研究的不断深入，相关研究已证实，维生素D具有明显的抗肿瘤作用，为维生素D用于肿瘤的预防和治疗提供了理论依据。然而，关于维生素D的抗肿瘤作用，目前更多的是在动物和细胞水平的研究，主要是验证流行病学观察的结果，尚缺乏主动干预的临床应用资料。关于维生素D用于肿瘤的临床治疗，仍有很多问题亟待解决，仍需进一步研究来证实维生素D在食管癌中的抗肿瘤作用。由于高钙血症等不良反应的存在，目前迫切需要进一步的研究来确定维生素D疗法何时开始，最适剂量、最大安全范围、持续时间等。
什么是脐疗 什么是敷脐疗法
脐，中医穴位又称“神阙”。它与人体十二经脉相连、五脏六腑相通，中医认为，肚脐是心肾交通的“门户”。所谓脐疗(Hilum therapy )，就是把药物直接敷贴或用艾灸、热敷等方法施治于患者脐部，激发经络之气，疏通气血，调理脏腑，用以预防和治疗疾病的一种外治疗法。
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概述
敷脐疗法是 一种抗癌新疗法。根据脐为五脏六腑之根，神元归藏之本。以脐为中心，脐为经络总枢，络气总汇，脐为任脉要穴神阙穴所在，又为冲脉循环之处，为经络之总枢、 经气之江海。脐可通过经络沟通上下内外诸经和五脏六腑。药物敷脐后，一方面特效制剂的气味被吸收，通过气血运行而达到病所。另一方面，通过局部穴位的刺 激，疏通经络、调理气血，调整脏腑功能，从而发挥其防癌抗癌的特殊作用。有效成分经脐部皮肤毛细血管直接吸收进入体循环，分布到全身组织，通过体内奇经八 脉，贯注全身器官。安全有效，简便易行，临床上备受历代医家的推崇，为广大肿瘤患者喜施乐用。
治疗机理
特 效制剂通过皮肤表面结构进入细胞间质，再通过皮肤微循环，从细胞外液迅速地将药物分子弥散而进入血液循环。而脐在胚胎发育过程中，为腹壁最后闭合之处，屏 障功能最弱，最有利于有效物质分子穿透而被吸收。另外，脐部皮肤除了一般皮肤所具有的微循环外，脐下腹膜还布有丰富的静脉网，腹下动脉分支也经过脐部，有 效分子在脐部穿透皮肤后可直接扩散到静脉网或腹下动脉分支进入体循环而发挥作用。敷脐疗法简便易行，适用范围很广，内、妇、儿、男科中多种疾病均可使用。 多采用开窍、通脉、补能之药，吸纳虚火激发阳气融通全身百脉，从而达到养正化毒，培元固本.对各种肿瘤都有立竿见影的奇效
辩证施治
肝肾阴虚型：耳鸣、目眩、腰膝萎软、五心烦热、肋下隐痛、潮热盗汗、舌淡红、少苔无津、脉细数、治宜滋补肝肾。
脾肾阳虚型：面色苍白、畏寒肢冷、气弱懒言、少食纳呆、脘腹胀满、大便溏薄、舌淡苔白、脉沉弱无力，宜治温甚健脾。
气虚血淤型：面色白少华。气弱懒言、心悸、气短、常自汗出、四肢不温。腹部硬结疼痛拒按;周身困痛，肝脾肿大，脾齿血，肌肤甲错或便血、尿血、舌淡脉细或舌紫脉涩，治以益气活血逐淤。
邪毒肺型：咳嗽咯血，胸闷作痛、咽干发热、恶寒、四肢困痛、舌质红，少苔或紫暗、脉细数或涩，治以养阳益肺兼清邪毒。
肝气犯胃型：呕吐吞酸、暖气频繁，胸肋闷痛或刺痛，舌边红、苔薄腻、脉弦或细弦细，治宜舒肝和胃、降逆止呕。
脾胃虚弱型：面色光白，倦怠乏力，口干而不欲饮，饮食稍有不慎，既而呕吐，时作时止，四肢不温，大便溏薄。舌质淡濡细弱。宜治温中健脾和胃降逆。
敷脐疗法特点
(1)进入体循环之前不经胃肠道、肝脏，可免除肝脏首过消除效应和药物在胃肠道的降解，提高了生物利用度;
(2)有效成分长时间以恒定速率进入体内，维持恒定而有效的血浓度峰值，避免了口服引起的血浓度峰谷现象;
(3)持续缓释，延长了作用时间;
(4)途径脏器少，减少了副作用的发生;
(5)数日更换1次，改善了病人的适应性，不必频繁更替，容易为患者接受和长期坚持;
(6)对精神病人、年老体弱及儿童等一些不能配合用药的病人尤为适用。
(7)脐疗局部治疗，离子形式直达病所，疗效迅速、安全简便、经济，所以脐疗具有无痛苦、低风险、无毒害、易操作等优点，在临床适用范围非常广泛，且功效显著。
寄语：
有人比喻健康是“1” ，其他的东西比如：权利、金钱、知识、亲人、荣誉、朋友、爱情等，每一项都是一个“0” ，只有1存在时，0 越多，说明你拥有的越多。如果1没有了，不管你有多少个0也就没有意义了。这个比喻，提示健康是多么重要。
