食管癌的确切病因不明。据专家研究发现，环境和某些致癌物质是重要的致病因素。
1. 亚硝胺类化合物和真菌毒素
现已知有近30种亚硝胺能诱发动物肿瘤。腌制和发霉食物均含有亚硝胺类化合物和真菌毒素。在高发区的粮食和饮水中，硝酸盐、亚硝酸盐和二级胺含量显著增高，且和当地食管肿瘤和食管上皮重度增生的患病率呈正相关，这些物质在胃内易合成致肿瘤物质亚硝胺。
2. 营养不良和微量元素缺乏
摄入动物蛋白不足和维生素A、B2、E、C缺乏，微量元素钼、锌、镁、锰、钴、铁等缺少，以及新鲜水果和蔬菜缺乏者易患食管癌。
3.食管损伤、食管疾病以及食物的刺激作用
食管癌高发地区的居民有进食很烫的饮食、饮烈酒、吃大量胡椒、咀嚼槟榔或烟丝的习惯，这些食管粘膜的慢性理化刺激，均可引起局部上皮细胞增生。
4.遗传因素
食管的发病常表现家庭性聚集现象。在我国山西、山东、河南等省的调查发现，由阳性家族史者约占1/4-1/2。其中父系最高，母系次之。
研究发现某些疾病是食管癌发生的肿瘤前状态：
1） 食管粘膜过短；
2） 慢性食管炎；
3） 食管的腐蚀性病变；
4） 巨食管症；
5） 耳鼻喉肿瘤史；
6） 食管憩室肿瘤癌变；
7） Plummer Vision综合征，由缺铁性贫血引起。
